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本文隸屬于不溶性微粒應用專題，全文共 6840字，閱讀大約需要 18 分鐘
摘要：2025 版《中國藥典》<0903>章節對光阻法檢測體系進行了修訂。本次修訂圍繞檢測方法、判定標準及數據管理等維度進行優化，為制藥行業提供了更科學、更嚴謹的微粒控制技術規范。以下為對2025年CP<0903>不溶性微粒檢查法 更新部分的解讀。
關鍵詞： 不溶性微粒； 2025年中國藥典；CP<4206> 藥包材不溶性微粒測定法；CP<3903> 眼用注射劑不溶性微粒檢測
不溶性微粒作為藥品中潛在的質量風險因素，不溶性微粒作為藥品中不容忽視的顆粒雜質，其來源廣泛，可能在藥品生產、運輸、儲存及使用的多個環節混入。進入人體血液循環后，這些不溶性微粒可能會引發炎癥、肉芽腫、血栓等嚴重健康問題，甚至可能與腫瘤發生有關，其控制水平直接關聯臨床用藥安全性。2025 版《中國藥典》<0903>章節對光阻法檢測體系進行了修訂。本次修訂圍繞檢測方法、判定標準及數據管理等維度進行優化，為制藥行業提供了更科學、更嚴謹的微粒控制技術規范。以下為對2025年CP<0903>不溶性微粒檢查法 更新部分的解讀。
項目 | 2025年中國藥典 | 2020年中國藥典 |
適用范圍 | 檢查不溶性微粒的制劑類型在注射劑（通則 0102）不溶性微粒項和品種標準項下規定：用于靜脈注射、靜脈滴注、鞘內注射、椎管內注射的溶液型注射液、注射用無菌粉末及注射用濃溶液，以及供注射用無菌原料藥 | 檢查靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數量 |
檢查用水處理 | 本法所用微粒檢查用水（或其他適宜溶劑）應無顆粒，必要時經不大于1.0μm 的微孔濾膜濾過 | 本法所用微粒檢查用水（或其他適宜溶劑）應無顆粒，必要時經不大于1.0μm 的微孔濾膜濾過 |
檢測用水要求（光阻法） | 取 5 份檢查，每份 5mL，25mL 中含 10μm 及 10μm 以上的不溶性微粒數應在 25 粒以下，含 25μm 及 25μm 以上的不溶性微粒數應在 5 粒以下 | 取 50mL 測定，要求每 10mL 含 10μm 及 10μm 以上的不溶性微粒數應在 10 粒以下，含 25μm 及 25μm 以上的不溶性微粒數應在 2 粒以下 |
取樣量（標示裝量 25mL以下注射液） | 標示裝量為 25mL 以下的注射液或注射用濃溶液，除另有規定外，取供試品至少 4 個，使總體積不少于 25mL…… 也可采用適宜的方法，在潔凈工作臺上用水將容器外壁洗凈，小心合并至少 10 個供試品的內容物，使總體積不少于 25mL（或用微粒檢查用水、其他適宜溶劑稀釋至 25mL），置于取樣杯中…… | 標示裝量為 25mL 以下的靜脈用注射液或注射用濃溶液，除另有規定外，取供試品至少 4 個，分別按下法測定……也可采用適宜的方法，在潔凈工作臺小心合并至少4個供試品的內容物(使總體積不少于25mL)，置于取樣杯中……依法測定至少4次，每次取樣應不少于5mL |
儀器校準周期 | 所用儀器應定期校準，至少每年校準一次 | 所用儀器應至少每6個月校準一次 |
1. 適用范圍的調整
2020年中國藥典CP0903檢測適用范圍為：靜脈用注射劑(溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液)及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數量。
在25年藥典中，刪去了0903這一章節中的“靜脈用"前綴，而在通則0102中規定了不溶性微粒需檢測的適用范圍。2025年中國藥典CP0903要求檢測不溶性微粒大小和數量的制劑類型是：用于靜脈注射、靜脈滴注、鞘內注射、椎管內注射的溶液型注射液、注射用無菌粉末及注射用濃溶液，以及供注射用無菌原料藥。適用范圍有所擴增，例如，以臨床常用為例：2020 版僅要求靜脈用劑型檢測微粒，而 2025 版規定，若該藥物用于椎管內麻醉（如腰麻），即便劑型相同，也需按新規檢測微粒，確保藥物通過特殊注射方式進入體內時的微粒安全性。
2. 檢測用水要求的調整
20年藥典CP0903規定，微粒檢查用水要求，取 50mL測定，要求每 10mL含 10um 及 10um 以上的不溶性微粒數應在 10 粒以下,含 25um 及 25μm 以上的不溶性微粒數應在2粒以下。
25年藥典CP0903規定，取5份檢査，每份5mL，25mL 中含 10um及 10um 以上的不溶性微粒數應在25 粒以下,含 25um 及 25um 以上的不溶性微粒數應在5粒以下。
這一調整明確了微粒檢查用水的測定體積和份數，取樣量由50mL變更為25mL，數據更直觀。
3. 25mL以下樣品檢測取樣量
20年藥典規定，標識裝量25mL以下樣品，取供試品至少4個，分別測定并記錄數據，棄一次測定數據，取后續測定數據的平均值作為測定結果，或合并至少4個樣品，使總體積不小于25mL，再測定至少4次，每次取樣量不少于5mL；
25年藥典規定，標識裝量25mL以下樣品取供試品至少4個，應確保總體積不少于25mL，再分別測定，或合并至少10個樣品的內容物，使總體積不小于25mL，也可以使用微粒檢查用水或其他溶劑稀釋至25mL，再測定至少4次，每次取樣量不少于5mL。
20年版本規定取供試品4個分別測定時未明確體積要求，25年對于取樣量的要求更嚴謹，且允許稀釋樣品至25mL體積，對于體積少的樣品來說更方便。
4. 儀器校準周期調整
2025年CP0903中規定，光阻法儀器校準頻率從“至少每6個月校準一次"調整為“至少每1年校準一次"。這一調整看似放寬了對校準頻率的要求，實際上，在此期間如何保證檢測結果的可靠性這個問題需要更認真地對待。
在兩次校準之間確保數據的可信度，一般有兩種方法，一是使用可以對測試結果進行再計算的儀器和軟件，采用校準之后的calibration對結果進行重新計算；二是在兩次校準之間使用低成本的標粒進行系統適用性驗證，以確保儀器的檢測性能穩定，特別是對于那些對時效性要求較高的項目，由于無法等到校準后再重新計算結果，這種驗證顯得尤為重要，能夠有效保證檢測結果的可靠性，例如某些歐洲醫藥客戶可能每兩周就要進行一次不溶性微粒檢測儀的性能確認。建議根據自身實際情況，選擇合適的驗證方法，并將其納入日常質量控制體系中。
因此，這一改動對儀器本身性能的要求反而更加嚴格，儀器要在更長的時間內保持檢測性能的穩定和結果的可靠性。
25年藥典不溶性微粒檢測0903章節，核心檢測要求和結果判定未發生實質性變化，主要改動體現在儀器校準周期、取樣操作的靈活性及適用范圍的表述，與USP等國際標準接軌，為藥品質量控制提供更可靠的技術支撐。
此前，2020年版藥典的藥包材通用要求指導原則CP<9621>中，未專門規范不溶性微粒檢測，相關控制依賴《國家藥包材標準》（YBB）的分散規定（如 YBB00272004-2015 僅針對部分包裝材料）。2025 年版藥典藥包材通用要求指導原則CP<9621> 規定了藥包材的質量控制應包含不溶性微粒檢測，再通過獨立章節<4206>藥包材不溶性微粒測定法 實現了藥包材微粒檢測的藥典體系化管控，是對中國藥典的關鍵升級，藥包材質量標準體系在構建上進行了重要創新，形成了更加*全面，更具指導意義的標準體系。
CP2025 <4206> 藥包材不溶性微粒測定法 同CP2025<0903>不溶性微粒檢測通則比對如下：
項目 | 4206 藥包材不溶性微粒測定法 | 0903 不溶性微粒檢查法 |
適用范圍 | 注射劑包裝用橡膠密封件、塑料包裝系統及組件、預灌封注射器活塞、筆式注射器卡式瓶系統、藥品包裝金屬容器等藥包材 | 用于靜脈注射、靜脈滴注、鞘內注射、椎管內注射的溶液型注射液、注射用無菌粉末及注射用濃溶液，以及供注射用無菌原料藥 |
檢測類型 | 藥包材（橡膠塞、塑料容器 / 組件、注射器活塞、卡式瓶系統、金屬容器等） | 液態注射劑（含標示裝量不同的注射液、注射用濃溶液、無菌粉末溶解液等） |
樣品處理 | 橡膠塞：振蕩（300 轉 / 分 ±10 轉 / 分，20 秒），靜置 15 分鐘，測定時棄一次數據，取后續平均值 塑料容器：模擬生產工藝灌裝、封口、滅菌（或預灌裝處理），翻轉后靜置 15 分鐘，測定同橡膠塞 組件/活塞/卡式瓶系統：針對性振蕩、灌裝、翻轉處理，靜置后測定，操作更復雜（如預灌封注射器需充裝、翻轉、排液等） | 注射劑：按標示裝量處理（如 25mL 以上 / 以下，無菌粉末溶解后處理），取樣后靜置、攪拌（避免氣泡），測定時a棄一次數據，取后續平均值 對黏度高的注射劑需稀釋后測定 |
樣品處理 | 橡膠塞：振蕩（300 轉 / 分 ±10 轉 / 分，20 秒），靜置 15 分鐘，測定時棄一次數據，取后續平均值 塑料容器：模擬生產工藝灌裝、封口、滅菌（或預灌裝處理），翻轉后靜置 15 分鐘，測定同橡膠塞 組件/活塞/卡式瓶系統：針對性振蕩、灌裝、翻轉處理，靜置后測定，操作更復雜（如預灌封注射器需充裝、翻轉、排液等） | |
結果判定 | 未明確統一微粒數量標準，主要通過多次測定取平均值作為結果，關注藥包材自身微粒污染 | 明確每 mL 微粒數量標準（如 100mL 及以上注射液，10μm 及以上≤25 粒，25μm 及以上≤3 粒；100mL 以下，10μm 及以上≤6000 粒，25μm 及以上≤600 粒） |
試驗環境儀器校準 | 4206同0903保持一致，具體見前文 | |
美國藥典等國際標準均已對眼內注射劑中的不溶性微粒實施了嚴格的質量控制。此前，中國藥典在靜脈注射劑不溶性微粒標準上已與國際接軌，但對于特定部位使用的特殊制劑（如眼用注射劑）的質量標準尚顯不足，缺乏專門針對眼內注射劑的不溶性微粒檢測方法和判定標準。因此，2025年藥典針對眼用注射劑出了專章<3903> 生物制品眼內注射劑不溶性微粒檢查法，對標USP<789>眼科溶液中的顆粒物質。以下是USP789和CP3903的對比：
項目 | CP3903 | USP789 |
適用范圍 | 僅適用于注射部位為玻璃體內、前房內、視網膜下、脈絡膜下、角膜內、鞏膜內、脈絡膜上腔等眼內組織的生物制品注射劑 | 眼科溶液，包括由無菌固體制成的溶液；混懸劑、乳劑、凝膠和醫療設備除外 |
檢測方法 | 一法為光阻法，第二法采用顯微鏡法 | 一法為光阻法，第二法采用顯微鏡法 |
測試步驟 | 光阻法：眼內注射液合并至少 4 個供試品內容物，脫氣泡后測定；眼內注射用無菌粉末加微粒檢查用水溶解后測定 | 參考USP<788> |
結果判定 | 每 1mL 供試品中，含≥10μm 的微粒數不得過 50 粒，含≥25μm 的微粒數不得過 5 粒，含≥50μm 的微粒數不得過 2 粒 | 每 1mL 供試品中，含≥10μm 的微粒數不得過 50 粒，含≥25μm 的微粒數不得過 5 粒，含≥50μm 的微粒數不得過 2 粒 |
特殊要求 | 1. 微粒檢查用水不得含有 50μm 及 50μm 以上的微粒 | 1. 取樣計劃需考慮產品體積、歷史顆粒數、顆粒尺寸分布和單位間顆粒計數的可變性 |
2. 檢測環境及對儀器的一般要求等參考不溶性微粒檢查法通則CP<0903> | 2. 高粘度樣品可適當稀釋以降低粘度 |
2025年中國藥典在不溶性微粒檢測上實現多方面優化：0903章節擴展至鞘內、椎管內等注射制劑，調整檢測用水取樣規則并優化儀器校準周期；新增4206藥包材檢測法，針對橡膠塞等細化操作；專章3903對標國際，為眼用注射劑建立微粒檢測標準，從制劑到包材、特殊部位用藥形成更嚴密的質量控制體系，強化臨床用藥安全。
AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測儀采用單顆粒光學傳感計數（Single Particle Optical Sizing，SPOS）技術，為注射劑中不溶性微粒檢測提供安全、快捷、高效、可靠的解決方案。
1、關于AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測儀：
儀器具備 1024 個數據通道及 32 個自定義通道，實現 0.01μm 精度的超高分辨率檢測，靈敏度達 10PPT 等級。支持 50μL 微量進樣（選配）、自動進樣（可選配 CETAC 96 孔板）及自動稀釋模塊，兼容水相和有機相。傳感器支持現場校準，無需返廠，模塊化設計可靈活拓展功能。
AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測儀具備儀器控制、數據采集、數理統計分析、出具報告以及權限管理、用戶管理、數據安全性、審計追蹤和電子簽名等功能，符合FDA 21 CFR Part11法規對數據完整性的要求。可用于注射劑、眼用制劑、蛋白質注射液、藥包材等場景的不溶性微粒檢測。
AccuSizer® A2000不溶性微粒分析儀
2. AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測儀如何成為25年藥典合規檢測方案的選擇：
AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測儀符合中國藥典CP<0903>、CP<3903> 與美國藥典USP<788>、USP<789> 等國際標準，內置ChP/USP/JP/EP/WHO等法規報告模板，符合FDA 21 CFR Part11 法規對數據完整性的要求，符合cGMP的管理規范。符合新增的CP<3903>等章節監測要求，在國際標準適用如USP<789>等場景中已有成熟應用案例。
AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測儀采用的原理是光阻法和光散射法技術融合，將傳統光阻法2.0μm的檢測下限下探至0.5μm，還支持模塊化升級至A9000、搭載FX-Nano傳感器，檢測下限可進一步拓展至0.15μm，不僅滿足當下的藥典和各種規范要求，更能滿足將來的行業趨勢要求，提前適配各國藥典法規對2μm以下微粒的檢測預期。
除不溶性微粒檢測外，AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測儀采用的SPOS技術，還適配2025年藥典新增的0982第四法（傳統光阻法不適用），可滿足對乳劑、混懸劑等制劑的粒度分布檢測需求。
地址：中國上海閔行區漕河涇浦江高科技園
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