AccuSizer 大顆粒粒徑檢測儀

ACCUSIZER® A7000 APS 全自動計數粒度儀

型號AccuSizer®A7000 APS        

檢測范圍0.5 - 400μm        

計數濃度10¹¹個/ml        

   

AcuSizer® A7000APS全自動計數粒度儀具有高靈敏度，高分辨率，高達1024數據通道的特點。其在A7000SIS液體顆粒計數器的基礎上增設了二步稀釋模塊，在檢測液體中的顆粒數量的同時精確測量顆粒的粒度及粒度分布，結合全新一代AccuSizer軟件的*分析功能，通過真實精細的分布結果，廣泛服務于醫藥原料藥、混懸劑、微球、造影劑微泡)、半導體研磨液(CMPSlurry)、墨水、電池正負極材料等領域 。

       

AcuSizer A7000 APS
全自動計數粒度儀

檢測范圍： 0.5μm - 400μm

樣品濃度： 10¹¹個/ml

采用全自動二步稀釋結合定量環進樣，封閉式檢測空間，一體化檢測流程。實現了真正的單接口，一站式檢測，操作簡便，測試結果穩定可靠。

應用: 醫藥(乳劑、脂質體)、半導體(CMP Slurry)、墨水等。

工作模式

Automatic dilution module    

自動稀釋模塊    

傳統的單顆粒傳感技術在樣品濃度過高的情況下會出現“重合限"問題。Entegris（PSS）專為高濃度樣本的檢測開發出的自動稀釋系統。根據不同的樣本可以適用于一步稀釋法或二步稀釋法。該方法可將超高濃度樣品稀釋至目標濃度，減少人工稀釋的試錯成本、時間成本和誤差。計算機系統根據稀釋因子自動還原樣品的原始顆粒濃度，解決了高濃度樣品的檢測難題。時至今日，Entegris（PSS）的單顆粒光學傳感技術（SPOS），在醫藥、半導體、新材料等新興領域發揮了的作用。

   

模塊化設計

   

       

           

           

           

①進樣器: 全自動進樣系統，測樣過程安全、簡單、快捷配備不同型號的注射器，拆卸方便。

②主機: 1024通道計算實現儀器的高分辨率、高靈敏度。

③傳感器: 獨立安裝，方便拆卸，既有利于維護維修，也便于更換其他型號傳感器。

④Loop進樣環：A7000 APS配備了不同體積的進樣環，選用不同的進樣環，在保證精確進樣量的同時，可以滿足不同濃度樣品的檢測要求。

原生高濃度設計

A7000系列顆粒計數器專為高濃度樣本的檢測提供解決方案。其設計理念特別適合高濃度樣本，搭配自動稀釋模塊更是可以檢測濃度高達10¹²#/mL的樣本。

A7000/A9000 系列顆粒計數器(分別對應LE\FX\FXnano傳感器)測試數據結果匯總

   

A7000 APS結果圖(LE傳感器)
濃度高達：3.72E+007顆/mL        

A9000 FX結果圖(FX傳感器)
濃度高達：4.80E+008顆/mL        

A9000 FX nano結果圖(FX nano傳感器)
濃度高達：3.15E+008顆/mL        

計數效率高
High counting efficiency

顆粒計數器的計數效率主要體現在兩個指標上:單位時間內可計數的總數和重復性(統計學意義)A7000系列顆粒計數器可以在短時間內快速計數大量粒子，其優秀的硬件和軟件設計為數據的準確性提供了有利保障。

A7000 APS 測試3次數據結果匯總表
	測試得到的樣品濃度(單位：顆/mL)
第一次測試	16644666
第二次測試	16140229
第三次測試	16483163
RSD	1.28%

A7000 APS 測試3次數據譜圖結果匯總

           

從測試結果數據看，使用A7000 APS測試的亞微米標準粒子，其樣品濃度約為16422686顆/mL，樣品濃度三次測試結果的RSD為: 1.28%。充分說明了A7000 APS在測試高濃度樣本時結果真實有效。

CETAC自動進樣系統

搭載全自動進樣器，可滿足多組樣品的檢測需求，大大節省操作時間和人工成本。

       

Multiple sample trays available

3×7 samples-30mm tube（50mL）
4×10 samples-20mm tube（20mL）
5×12 samples-16mm tube（14mL）
6×15 samples-13mm tube（7mL）

兼容水相有機相

可兼容水相有機相，適應多樣化的樣品檢測。

   

   

CMP研磨液在實際使用時往往需要經過循環系統，下圖是氧化硅slurry在循環系統中泵送不同時間下的顆粒計數分布圖。從下圖中可知，在前16小時內，該slurry的顆粒計數分布沒有明顯變化。>2um的顆粒總數穩定在1萬個，尾部貢獻的體積百分比約為0.002%。但經過24小時的泵送，slurry大顆粒含量發生變化。>2um的顆粒數躍升至10萬個，尾部貢獻的體積百分比上升至0.016%。這是一個重要的結果，因為它證明了泵運輸帶來的應力可以使slurry變得不穩定，大顆粒數量急劇增加。需要注意的是，這種變化體現在體積百分比上只有萬分之一量級的變化，這也體現了SPOS技術在此應用上的靈敏度。

               

a.二氧化硅研磨液在通過再循環系統泵送40小時后的數量累計分布
b.在再循環系統中的體積百分比累積分布表。

A7000 APS主要應用

案例一A7000 APS用于檢測乳劑（脂肪乳）大乳粒    

脂肪乳是以植物來源為主的液態甘油三酯為油相，磷脂為主要表面活性劑，在高壓均質等外力作用下乳化制成的水包油乳狀液，通常平均粒徑為100~500 nm。乳粒的大小至關重要，尤其是較大的脂肪乳(>5um)，這些大乳粒伴隨著注射過程進入人體血管內，具有引起肉芽腫、靜脈炎及血栓等的風險。同時也會伴隨著血液循環進入肺臟、肝臟、腎臟等其他器官造成損害。

解決方案：

美國藥典USP729對于脂肪乳中大乳粒(PFAT5)及2020版中國藥典規定-“基于單顆粒光學傳感技術(SPOS)的光阻法測定，大于5um的乳粒加權總體積不得超過油相體積的0.05%"。

數據分析：

如圖0-HRS所示，通過AccuSizer液體顆粒計數器檢測不穩定的脂肪乳，在剛開始放置時，只有少量大于5um大乳粒;
如圖24-HRS，當放置24h后，大于5um的大乳粒明顯增多;
如圖36-HRS，在放置36h后，大于5um的大乳粒數量繼續增加，并且大乳粒粒徑有明顯的變大，說明脂肪乳出現明顯的聚集。
下圖所示是將在實驗過程中各個時段的大乳粒變化曲線疊加，如左下圖所示，AccuSizer波體顆粒計數器的高分辦率和高靈敏度優勢，可以更直觀的看到大乳粒逐浙變化的趨勢，同時可以切換到休積占比模式 (右下圖)。通過右下圖可以明顯的看出，在放置40h后，大于5 um的大乳粒體積占比遠遠的超過了USP和CP對于大乳粒的要求。
所以通過AccuSizer液體顆粒計數器可以對脂肪乳研發和生產提供更準確的技術支持。

   

案例二A7000 APS用于檢測研磨液（CMP Slurry）中LPC    

化學機械拋光(Cchemical Mechanical Polishing，簡稱CMP)是半導體制造過程中至關重要的一步，其主要作用是通過化學和機械作用相結合，將晶圓表面拋光至平滑，行業內稱之為平坦化(planarization)。這一過程對于確保晶圓表面平整度和降低缺陷是至關重要的。而在CMP工藝中，研磨液(CMP surry)作為關鍵材料，其中的大顆粒數量(LargeParticle Count，LPC)對CMP制程的影響尤為顯著，因此，對大顆粒計數(LPC)檢測成為了評價研磨液質量的重要指標。

Slurry的檢測有三個難點:

1)濃度高; 2)要求對少數尾端大粒子進行計數量化; 3)不同的slurry性質不同，檢測的方法也有所不同。

解決方案:

AccuSizer系列顆粒計數器針對Slurry的檢測難題提供了解決方案，業已成為業界內的標準和規范。SPOS技術可以對顆粒進行量化計數，搭配不同的稀釋系統，可以檢測高濃度的樣本。針對特殊Slurry，比如高粘性的氧化鈰，專門開發了FX和FXnano(A9000)系列儀器。

解決方案:

使用H₂SO₄和HNO₃;兩種不同的酸稀釋氧化鋁研磨液，稀釋時將pH值都調節為3。其大顆粒的結果卻大相徑庭，如下圖所示。然而，用H2S04稀釋的研磨液比用HNO3稀釋的尾部要寬得多，這種影響在體積加權粒度分布(PSD)中更為顯著。

用硫酸(紅色，圓形) 和硝酸(藍色，方形) 稀釋的氧化鋁研磨液;

       

a.數量加權粒徑分布 PSD
b.體積加權粒徑分布 PSD

檢測原理

單顆粒光學傳感技術
Single Particle Optical(SPOS)

傳統的粒度表征的方式是用激光衍射法來獲得粒度體積徑分布。其優點是檢測方便，干法濕法都能測試，數據結果容易辨讀，如D10，D50，D90。但由于其理論的理想化假設，如米氏散射理論和夫瑯禾費衍射理論都將顆粒假定為非常標準的圓形且計算中采用的物理光學參數都非常精確，這就導致了在實際應用中產生了一系列的問題，如不同廠家的儀器測試的結果不統一；即使同樣的樣品，同樣的儀器在不同時期不同的人操作也會產生差異；對不同大

小的粒徑分辨率不足等。

AccuSizer® 系列儀器使用單顆粒光學傳感技術（Single Particle Optical Sizing，SPOS），對大量粒子樣本進行粒徑測試并計數，一次檢測一個顆粒，來構建真正的粒度分布（PSD），不僅可以得到高分辨率傳統的體積分布結果，也可以得到量化的數量分布結果。其將樣品中顆粒的數量和大小進行了量化，可以很輕松地將樣品中的個別大顆粒檢測出來，對尾端粒子的高分辨率和靈敏性為產品的均一穩定性研究提供了強有力的幫助。

   

   

粒子通過光感區域的時候阻礙了一部分入射光，引起到達檢測器的光強降低，此信號的衰減幅度理論上與粒子的橫截面成比例關系。在光阻法儀器中，將光強信號轉換成電信號，具體表現為電壓值，不同粒徑大小的粒子產生的電壓值不同。根據對應關系，就可以建立標準粒子和粒徑大小的校準曲線。這是傳統的光阻法（也稱為光消減法，Light Extinction or Light obscuration）檢測粒徑的原理。傳統光阻法的范圍下限一般到1.5µm。

單顆粒光學傳感技術(SPOS)原理圖

Entegris（PSS）的SPOS技術結合了光阻效應和光散理論，將顆粒計數的下限下探到0.5µm。這不僅迎合了更嚴苛的質量要求，也助力于精密制造對環境雜質的高標要求。多達512個數據通道使數據辨析清晰可見。

如下圖所示，所用樣品為經過400目（37μm）篩的標準粒子。理論上超過37微米的應該沒有或者極少。紅色為激光衍射（Laser Diffraction）弗朗和費理論（Frannhofer）的測試結果，綠色為SPOS設備測試結果。

SPOS測試結果顯示在35μm以上沒有顆粒，而LD顯示即使300μm也有顆粒存在。原因在于粒度檢測的整體理論（Ensemble method）是模擬計算的結果，此類理論揭示的是自然界中實際呈現的正態分布現象。

技術優勢

0.01μm精度的超高分辨率
Ultra high resolution with 0.01μm accuracy

分辨率是指分辨相鄰顆粒大小的能力。Entegris（PSS）的SPOS技術可以提供多達1024個數據通道。得益于此，在檢測量程范圍內，可對粒徑大小進行更加精細的劃分，可達到0.01μm精度的超高分辨率。展現出更真實的顆粒分布情況，為研發和質控提供更精確的數據，為研發保駕護航。
如右圖所示，為0.8μm、1μm、2μm、5μm、10μm、20μm混合標粒所得到的結果。5個主峰清晰可見。

       

圖3-3 超高分辨率

多通道的優勢
512 Channel

如下圖所示，這是0.8μm、2μm、5μm的混合標粒在8通道，16通道，512通道下不同的圖譜。可以看到，在8通道下只有一個峰，粒子的大小介于0.6μm-2.2μm之間。在16通道下，可以看到2個峰，一個峰的粒子大小介于0.6μm-1.2μm之間，另外一個峰的粒子大小介于4.1μm-7.5μm之間。切換到512通道，可以明顯看到3個主峰，分別是0.8μm、2μm和5μm。
在低通道的模式下，由于數據不夠精確，容易導致誤判。通道數變多，能夠更準確反映出樣品的真實情況。

       

8通道

       

16通道

       

512通道

10PPT等級的超高靈敏度
10PPT level ultra-high sensitivity

靈敏度高達10PPT級別，緊緊抓住納米顆粒分布的“小尾巴"，哪怕只有痕量的顆粒通過傳感器，也可以精準檢測出來。在實際的生產和研發中，往往是極少數的顆粒決定了整個體系的質量和穩定性，如半導 體CMP制程所用研磨液(Slurny)、注射用乳劑中大乳粒(>5um，PFAT5)等。高靈敏度的傳感器，才能確保檢測結果更接近真實結果，助力于找到問題的真正根源和“罪魁禍首"。

A7000系列單顆粒光學傳感技術(SPOS)檢測結果VS激光衍射儀(LD)檢測結果

左圖為使用SPOS技術測得的粒度分布圖譜，右圖為使用激光衍射法(LD)技術測得的粒度分布圖譜。左圖為3.41微升的1微米PSL標粒分散于250毫升氧化硅中的PSD圖譜，右上圖為177微升同樣的標粒分散于同體積氧化硅，右下圖為360微升同樣的標粒分散于4.3mL的氧化硅中。
由圖譜可以看出:盡管將濃度提高52倍(如右上圖所示)，LD不能將不同組分進行區分；將濃度提高約6000倍(如右下圖所示)，方能看出有尾端大粒子存在。這充分說明SPOS技術比LD的靈敏度顯著提升約6000倍。

軟件優勢

21CFR Part11法規軟件--符合cGMP要求

AccuSizer® 工作站具備儀器控制、數據采集、數理統計分析、出具報告以及權限管理、用戶管理、數據安全性、審計追蹤和電子簽名等功能，符合FDA 21 CFR Part11法規對數據完整性的要求。符合cGMP的管理規范。

• AccuSizer® A7000系列產品配備了符合美國聯邦法規21章第11款（21CFR PART11）要求的軟件。這是FDA認可的符合cGMP要求的軟件。

• 中國NMPA有政策趨勢將對醫藥研發企業實施規范的GLP管理。毫無疑問，符合21CFR PART11法規的軟件是實施GLP/GMP必要因素之一。

• 數據的不可更改性；用戶權限分級；審計追蹤功能；系統的安全性，用戶名密碼登錄。

權限管理 | Authority management

內置22種子權限管理，靈活設置，便于更細致化管理，滿足CSV計算機系統驗證。

   

1.用戶管理
2.允許編輯測樣方法
3.數據庫管理
4.鏈接驅動
4.允許用戶用儀器測量樣品
5.對主機中固件更新（工程師權限）
6.密碼權限設置
7.可看、輸出、更改數據自動備份位置
8.更改重新計算測試數據
9.導入曲線
10.曲線校準（不對用戶開放）
11.增加減少報告模板
12.允許打印或導出報告
13.刪除測樣數據（僅軟件界面看不到，數據庫數據依然存在，并可還原）
14. 刪除測樣數據
15. 刪除報告
16. 刪除文件

法規報告 | Analysis Report

可自動或手動生成符合各國藥典、標準報告模版；自動判定報告“pass" or“ fail"。

數據備份 | Data backup

可與Lims系統連用并按照固定時間點或間隔時長，自動備份到路徑或上傳到其他服務器，無需擔心數據丟失。

審計追蹤 | Audit trail

詳實記錄用戶登錄登出期間所有操作，可根據操作類型、時間、項目等類型實現快速查找，并支持日志導出打印功能。

內置標準和模板

全通道 VS 自定義通道

樣品測試界面